Nace en Vicuña y a los pocos días su familia se traslada a Pisco Elqui. Tres años más tarde, su padre abandona el hogar, y Gabriela entonces aún Lucila Godoy Alcayaga parte entonces con su madre a Montegrande, pequeño poblado del valle del Elqui, a vivir con su medio hermana, Emelinda Molina. Allí transcurre su infancia, fuertemente determinada por su entorno natural, y por las enseñanzas y la influencia de su hermana, quien ejerce como maestra rural. A los 11 años, es enviada a estudiar a Vicuña, pero rápidamente abandona la escuela, acusada injustamente de robar papel y hostigada por sus compañeras. Con esa experiencia concluyen sus estudios formales y, en adelante, toda su formación será autodidacta.
Muy tempranamente, se dedica a las dos actividades que la ocuparían intensamente a lo largo de su vida: la enseñanza y la literatura. A los 14 años comienza a trabajar como maestra en una escuela de Compañía Baja, pequeño poblado de la cuarta región. Al año siguiente, publica sus primeros poemas y textos en prosa en el periódico Coquimbo, de La Serena. Se inicia, de ese modo, no sólo su carrera como escritora, sino también una vinculación con la prensa escrita que tendría larga duración.
En 1905 ingresa a la Escuela Normal de La Serena, con el objetivo de obtener el título de maestra primaria, pero es expulsada, pues las ideas expuestas en sus escritos son consideradas ateas y liberales. Continúa trabajando en escuelas de la cuarta región, y en 1910 rinde en Santiago los exámenes que le confieren el título de maestra primaria. Prosigue entonces su vida itinerante, desempeñándose en Traiguén (1910), Antofagasta (1911) y luego en Los Andes (1912), donde finalmente se establece durante cinco años. Allí, continúa escribiendo y colaborando abundantemente con la prensa. En 1913, un poema y un cuento suyos son publicados en Paris, en una revista editada por Rubén Darío. En 1914, obtiene el primer lugar de los Juegos Florales de Poesía con "Los sonetos de la muerte", importante concurso de la época, con el que se consagra definitivamente su fama y su seudónimo literario, Gabriela Mistral. Al año siguiente, la obra es publicada por la revista Zig-Zag.
En 1916, aún en Los Andes, conoce a Pedro Aguirre Cerda, futuro Presidente de la República, quien se vuelve su amigo y protector. Al año siguiente, escribe cuentos y poemas para textos de enseñanza escolar (el famoso Piececitos, entre ellos) y es incluida en la primera antología de poesía chilena, Selva lírica. En 1918, instada por Aguirre Cerda, entonces ministro de Instrucción Pública, parte a Punta Arenas para asumir como directora del Liceo de Niñas de esa ciudad. Allí escribe poemas que formarán parte de su primer libro, "Desolación".
En 1920 asume como directora del Liceo de Niñas de Temuco, ciudad donde conoce e incentiva al entonces estudiante Pablo Neruda. Luego de un año, parte a Santiago, asumiendo el que sería su último puesto en Chile, como directora del recién fundado Liceo de Niñas N 6. En 1922, el gobierno de México la invita a colaborar con actividades ligadas a la educación, labor que desempeña con gran dedicación durante dos años. En el mismo año de 1922, la primera edición de "Desolación", su primer libro, se publicada en Estados Unidos. En 1924, viaja por Estados Unidos y Europa, y publica en España su segundo libro, "Ternura". De regreso a Chile, pasa por distintos países latinoamericanos, donde le rinden homenaje.
En 1926 comienza su carrera diplomática. Entre 1926 y 1930, reside en Francia, desempeñándose como consejera y delegada en el Instituto Internacional de Cooperación Intelectual (Paris). En ese periodo, se dedica intensamente a la escritura de artículos periodísticos, actividad que le provee de gran parte de su sustento, postergando la creación poética. Buena parte de esos textos conformarían más tarde el libro "Recados". Durante esos años, participa también en diversos congresos sobre la infancia y la educación. En 1929 es hondamente afectada por la muerte de su madre, hecho que se manifiesta en algunos de sus poemas más intensos, publicados más tarde en su libro "Tala".
En 1930 enseña como profesora invitada en Barnard College, Estados Unidos, y en 1933 en la Universidad de Puerto Rico. Ese mismo año se inician sus actividades como cónsul de Chile: en 1933 asume en Madrid y, en 1935, luego de ser nombrada cónsul vitalicio por el gobierno chileno, parte a Lisboa.
Entre 1937 y 1938 viaja por Brasil, Uruguay y Argentina, donde realiza charlas y lecturas de poesía, y finalmente regresa a Chile, siendo recibida con homenajes. En 1938 publica su tercera obra, "Tala", en Buenos Aires. En 1939 ejerce como cónsul en Italia y, entre 1940 y 1945, en Brasil, periodo en que continúa colaborando intensamente con artículos para medios de prensa latinoamericanos. En 1943, es fuertemente abatida por el suicidio de su sobrino Yin Yin (Miguel Ángel Godoy), a quien había criado desde los 4 años de edad.
Recibe el Premio Nobel de Literatura en 1945. Al año siguiente, es invitada oficialmente por distintos países europeos, donde recibe reconocimientos como la condecoración de Caballero de la Legión de Honor (Francia) y el título de doctor honoris causa de la Universidad de Florencia. A partir de ese año, se desempeña sucesivamente como Cónsul en Los Ángeles, USA (1946), México (1948), Nápoles (1949) y Nueva York (1952). A lo largo de esos años, realiza numerosas conferencias y actos públicos en diversos lugares, y comienza a trabajar en su obra "Poema de Chile". En 1951, recibe el Premio Nacional de Literatura, y en 1954 visita el país tras 16 años de ausencia. Ese mismo año, por primera vez una obra suya, "Lagar", es publicada originalmente en Chile. En los años siguientes, es invitada de honor en actos de las Naciones Unidas y de la Asociación Panamericana de Mujeres.
En 1956 enferma de cáncer al páncreas, y muere al año siguiente en Nueva York. Cumpliendo con su voluntad testamentaria, sus restos fueron trasladados a Montegrande en 1960.